Neue Medizin
[Beweisführung]

Plasmin-induzierte Proteolyse und die Bedeutung von
Apoprotein(a), Lysin und synthetischer Lysin-Analoga
Übersetzung Eglisch-Deutsch
(Gerd Ernst Zesar - Michel Körner mit Verweis auf http://www.drrath.com)

Matthias Rath und Linus Pauling

Zusammenfassung
Der proteolytische Abbau der extrazellulären Matrix durch die Protease Plasmin ist ein allgemeiner Mechanismus, der für Gesundheit und Krankheit des Menschen von entscheidender Bedeutung ist. Unter physiologischen Bedingungen steht die plasmininduzierte Proteolyse in Zusammenhang mit der Zellmigration ebenso wie mit der Organumbildung. Unter pathologischen Bedingungen entgleist dieser Mechanismus und fährt zu einem anhaltenden Abbau der extrazellulären Matrix. Die plasmin-induzierte Proteolyse ist ein wichtiger Pathomechanismus, nicht nur für das Krebswachstum und virale Prozesse, sondern auch für die koronare Herzerkrankung und die meisten anderen Erkrankungen. Die Entgleisung dieses Prozesses ist charakterisiert durch ein chronisches Ungleichgewicht zwischen Aktivatoren und Inhibitoren diese proteolytischen Stoffwechselweges. Eine optimale Verfügbarkeit endogener und exogener Inhibitoren der Plasmin-induzierten Proteolyse ist ein wichtiges physiologisches und therapeutisches Ziel. Wir behaupteten kürzlich, daß Apoprotein(a) als ein endogener Inhibitor der Plasmin-induzierten Proteolyse fungiert. Wir behaupten jetzt, daß diese Funktion des Apoprotein(a) auch ein wichtiger mitbestimmender Faktor für den Evolutionsvorteil dieses Moleküls ist. Die Funktion von Apoprotein(a) kann die einzigartige Struktur des Apoprotein(a)-Moleküls erklären, und den selektiven Vorteil des Plasminogen Kringel IV im Vergleich zu den anderen Plasminogen-Kringel-Strukturen. Wir behaupteten auch, daß die Wirksamkeit von Apoprotein(a) als Inhibitor der Plasmin-induzierten Proteolyse von einer optimalen Anzahl von Kringel-Wiederholungen abhängt. Dies könnte nicht nur die inverse Beziehung von Kringel-Wiederholungen zur Syntheserate von Apoprotein(a)Molekülen erklären, sondern auch die bemerkenswert hohe genetische Variabilität der individuellen Plasma-Lipoprotein (a) Spiegel. Zu den exogenen Inhibitoren der plasmin-induzierten Proteolyse zählen die essentielle Aminosäure Lysin und synthetische Lysin-Analoga wie z.B. Tranexamsäure. Die diätetische oder therapeutische Zufuhr dieser Inhibitoren könnte zu einer effektiven Kontrolle des proteolytischen Abbaus von Bindegewebe durch Plasmin führen. Umfassende klinische Bestätigung könnte die therapeutischen Optionen signifikant verbessern, insbesondere für fortgeschrittene Stadien des Krebses, Infektionserkrankungen incl. AIDS, kardiovaskuläre Leiden und viele andere Erkrankungen.

Über die Bedeutung von Apoprotein (a), Lysin und synthetischen Lysin-Analoga
Einleitung
In den letzten Jahren war die internationale Forschungsgemeinschaft immer stärker fasziniert von einem einzigartigen Protein im menschlichen Körper, dem Apoprotein(a). In den drei Jahrzehnten seit seiner Entdeckung wurden primär die schädlichen Effekte auf die menschliche Gesundheit diskutiert, insbesondere auf die koronare Herzerkrankung. Wir akzeptierten nicht, daß Apoprotein(a) nur negative Eigenschaften haben könnte. Gemäß den Gesetzmässigkeiten der Evolution muß Apoprotein(a) Vorteile besitzen, die über seine Nachteile hinausgehen. Wir entdeckten, daß Apoprotein(a) unter physiologischen Bedingungen als adhäsives Protein fungiert, welches Organdifferenzierung und Wachstum vermittelt. Unter pathologischen Bedingungen ersetzt Apoprotein(a) primär das Askorbatdefizit und erhöht die Gewebestabilität, indem es den geschwächten Kollagenmetabolismus kompensiert und Gewebe-Repair-Mechanismen fördert. Mehr noch. Wir behaupteten, daß Apoprotein(a) als Inhibitor wichtiger Pathomechanismen fungiert, welche mit der Proliferation vieler Erkrankungen zusammenhängen. Diese Pathomechanismen werden durch Askorbatmangel gefördert. Einer dieser allgemeinen Pathomechanismen ist der schädigende Effekt freier Sauerstoffradikale, der durch die antioxidative Funktion des Apoprotein(a) als Proteinthiol vermindert wird. Apoprotein(a) ließ uns auch die allgemeine Bedeutung eines anderen Pathomechanismus erkennen: die des enzymatischen Abbaus von Bindegewebe durch die Protease Plasmin.

Wir behaupteten kürzlich, daß Apoprotein(a) aufgrund seiner Homologie zu Plasminogen als kompetitiver Inhibitor der plasmin-induzierten Proteolyse fungiert. In dieser Veröffentlichung beschreiben wir den allgemeinen Charakter dieses Mechanismus und die Rolle des Apoprotein(a) in näheren Einzelheiten. Die Plasmin-induzierte Proteolyse wurde als ein Pathomechanismus für einige Erkrankungen beschrieben, z.B. Krebs und bestimmte Viruserkrankungen. Bei der koronaren Herzerkrankung erzielte dieser Mechanismus jedoch wenig Aufmerksamkeit. Das mangelhafte Verständnis dieses allgemeinen Pathemechanismus wird weiterhin unterstrichen durch das Fehlen einer breiten therapeutischen ' Anwendung von L-Lysin und seiner synthetischen Analoga, die exogene Inhibitoren dieses Stoffwechselweges sind. Diese Wissenslücke hat nachteilige Konsequenzen für die menschliche Gesundheit, und hindert Millionen Patienten daran, eine optimale Behandlung zu bekommen. Es ist das Ziel dieser Veröffentlichung, diese Lücke zu schließen, und eine rationale Grundlage für eine breite Einführung von Lysin und seinen synthetischen Analoga in der klinischen Therapie zu schaffen.

Plasmin-induzierte Proteolyse unter physiologischen Bedingungen
Die Plasmin-induzierte Proteolyse ist ein physiologischer Mechanismus, der überall im menschlichen Organismus vorkommt. Makrophagen und andere Zellsysteme nutzen diesen Mechanismus für ihre Wanderung durch den Körper. Sie sezernieren Plasminogen-Aktivatoren, die lokal Plasminogen zu Plasmin aktivieren. Dieser Mechanismus ist besonders wirksam bei hohen Blut- und Gewebekonzentrationen des Proenzyms Plasminogen, welches ein riesiges Reservoir potentieller proteolytischer Aktivität darstellt. Die aktivierte Protease Plasmin wandelt dann Prokollagenase in Kollagenase um, und möglicherweise aktiviert sie auch andere Enzyme, die zu einem lokalen Abbau des Bindegewebes führen. Dieser lokale Bindegewebsabbau bahnt den Weg für die Wanderung der Makrophagen durch den Körper. Es ist unmittelbar offensichtlich, daß dieser Mechanismus eine präzise Kontrolle benötigt. Daher sezernieren Makrophagen auch Hemmsubstanzen wie z.B. Plasmin-Inhibitoren und (x-2-Makroglobulin, welche fähig sind, Plasmin und viele andere Proteasen zu inaktivieren.

Die proteolytische Wirkung von Plasmin steht auch mit der zunehmenden Gefäßpermeabilität im Zusammenhang. Dieser Effekt ermöglicht die Infiltration von Monozyten und anderen Blutzellen aus der Gefäßzirkulation in Gewebsbereiche erhöhten Bedarfs. Die physiologischen Bedingungen, unter denen die Plasmininduzierte Proteolyse vorkommt, schließt verschiedene Formen der Gewebebildung und Reorganisation, wie z.B. Neurogenese, Vaskularisation, Gewebereparation und Wachstum ein.

Von besonderer Bedeutung ist die plasmininduzierte Proteolyse bei den weiblichen Geschlechtsorganen. Unter hormoneller Stimulation sezernieren Brust- und Uteruszellen den Plasminogen-Aktivator und initiieren dadurch die morphologischen Veränderungen des Organs während Schwangerschaft und Laktation. Ein besonders treffendes Beispiel für die Wirksamkeit dieses Mechanismus ist die Ovulation. Das luteinisierende Hormon (LH) und das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) induzieren die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren aus Granulosazellen. Der folgende Abbau des ovariellen Gewebes ist eine Voraussetzung für die Ovulation. In ähnlicher Weise nutzen die Trophoblasten die plasmininduzierte Proteolyse, um bei der Einbryoeinnistung während der Frühschwangerschaft in die Uteruswand einzudringen. Unter all diesen Bedingungen ist die Enzymproduktion vorübergehend und wird präzise reguliert durch Hormone und andere Kontrollmechanismen.

Plasmin-induzierte Proteolyse unter pathologischen Bedingungen
Der plasmin-induzierte Gewebeabbau trägt aber auch zum Fortschreiten der meisten Erkrankungen bei, da ähnliche Mechanismen ebenfalls von pathogenen Erregern und körpereigenen Abwehrzellen, z.B. Makrophagen, benutzt werden. Unter pathologischen Bedingungen werden Makrophagen "aktiviert". Diese Aktivierung spiegelt einen besonderen Zustand der Alarmbereitschaft wider, der charakterisiert ist durch eine reichliche Freisetzung sekretorischer Produkte. Zu diesen Substanzen zählen Sauerstoffmetaboliten, Kollagenasen, Elastasen und eine signifikant ansteigende Ausscheidung von Plasminogen-Aktivatoren. Ein Ungleichgewicht in diesem Kontrollsystem führt zu einer Entgleisung dieses Mechanismus mit nachfolgenden Gewebezerstörungen. Eine chronische Aktivierung der Makrophagen und Beanspruchung der Kontrollmechanismen führt möglicherweise zu einem kontinuierlichen Bindegewebsabbau und beschleunigt das Fortschreiten der Erkrankung. Es gibt daher Gründe anzunehmen, daß der Plasmininduzierte Bindegewebsabbau in unterschiedlichem Ausmaß zum Fortschreiten vieler Erkrankungen beiträgt. In den folgenden Abschnitten werden wir diesen Pathomechanismus für die meisten wichtigen Erkrankungen im einzelnen diskutieren.

Krebs
Die maligne Transformation führt bei vielen Zellen des menschlichen Körpers zu einer unkontrollierten Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren durch diese transformierten Zellen. In dieser Situation ist die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren kein vorübergehendes Ereignis, sondern sie wird ein charakteristisches Merkmal der malignen Transformation. Das Ausmaß der Produktion von Plasminogen-Aktivatoren ist zwischen 10- und 100fach erhöht und macht dieses Enzym einzigartig unter den biochemischen Veränderungen, die mit der onkogenen Transformation im Zusammenhang stehen. Mehr noch, die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren geschieht unabhängig von den sie normalerweise auslösenden Mechanismen als ein Ergebnis der onkogenen Viren und chemischen Karzinogene. Am wichtigsten ist, daß das Ausmaß der ausgeschütteten Plasminogen-Aktivatoren im allgemeinen mit dem Ausmaß der Malignität assoziiert ist. Immunhistologische Studien zeigten, daß die Konzentration von Plasminogen-Aktivatoren in der Nähe eines Tumors am höchsten dort ist, wo ein invasives Wachstum erfolgt.

Aufgrund der bekannten Rolle der plasmin-induzierten Proteolyse in weiblichen Geschlechtsorganen unter physiologischen Bedingungen ist es nicht überraschend, daß die Entgleisung dieses Mechanismus am häufigsten bei Malignomen der weiblichen Geschlechtsorgane vorkommt. Krebszellen der Brust, des Uterus, der Ovarien und anderer Organe sezernieren zunehmende Mengen an Plasminogen-Aktivatoren, die die umgebende extrazelluläre Matrix zerstören und dadurch den Weg für ein infiltrierendes Wachstum bahnen. Diese Mechanismen kommen auch beim Prostata-Carzinom vor, einer der häufigsten männlichen Carzinom-Formen.

Die plasmin-induzierte Proteolyse ist also ein Kriterium für die metastatische Ausbreitung des Krebses. Wie oben erwähnt, fördert Plasmin eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität und ermöglicht dadurch die systemische Streuung der Tumorzellen. Dieser Pathomechanismus ist natürlich nicht auf die Geschlechtsorgane begrenzt. Ein plasmin-induzierter Gewebeabbau kommt auch bei Kolon-, Lungen-, Hautkrebs (Melanom) und vielen anderen Tumoren vor und läßt vermuten, daß die meisten Krebsarten diesen Mechanismus für ihr Wachstum nutzen.

Infektiöse und entzündliche Erkrankungen
Ebenso wie für Zellen mit maligner Umwandlung wurde für viral transformierte Zellen eine Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren festgestellt. Diese Zellen aktivieren Plasminogen in ihrer Umgebung, wie z.B. dem Lungengewebe, und ermöglichen dadurch die lokale Ausbreitung der Infektion. Gleichzeitig erhöht Plasmin die Permeabilität der lokalen Blutgefäße und fördert dadurch die systemische Ausbreitung der Infektion. Es gibt Gründe für die Annahme, daß andere pathogene Partikel diesen Mechanismus während des Infektionsprozesses auch nutzen.

Plasminogen-Aktivatoren spielen im allgemeinen eine wichtige Rolle während der Entzündung. Die Produktion von Plasminogen-Aktivatoren durch Makrophagen und Granulozyten korreliert eng mit verschiedenen Entzündungsmodulatoren. Die Sekretion des Enzyms wird stimuliert durch Asbest, Lymphokine und Interferon und gehemmt durch antientzündliche Substanzen wie z.B. Glucocorticoide. Die Plasmin-induziette Proteolyse ist für Patienten mit einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen beschrieben worden, inklusive der chronisch-rheumatischen Arthritis, allergischen Vaskulitis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, chronischer Sinusitis, multipler Sklerose u.v.a. Der plasmin-induzierte Gewebeabbau ist daher ein wesentlicher Pathomechanismus bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen.

Koronare Herzerkrankung
Aktivierte Makrophagen spielen eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese der koronaren Herzerkrankung. Sind sie einmal aktiviert, entsteht eine vielen anderen Erkrankungen ähnliche Kaskade von Ereignissen: ansteigende Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren, Aktivierung der Prokollagenase durch die Protease Plasmin und Abbau von Bindegewebe in der Gefäßwand. Gleichzeitig erhöht Plasmin die Durchlässigkeit der Gefäßwand und führt auf diese Weise zu einem weiteren Anstieg von Monozyten und anderen Plasmabestandteilen. Das Andauern dieser Pathomechanismen trägt zur Entwicklung atherosklerotischer Läsionen bei. Dieser Mechanismus ist besonders wirksam, wenn die Gefäßwand schon durch Vitamin C-Mangel destabilisiert ist. Wie früher im Detail beschrieben, wird diese Instabilität zuerst an Stellen veränderter Hämodynamik sichtbar, so z.B. an den Verzweigungsstellen der Koronararterien. Es ist daher nicht überraschend,

daß zunehmende Mengen von Plasminogen-Aktivatoren in diesen Verzweigungsstellen menschlicher Arterien gefunden werden. Darüber hinaus haben atherosklerotische Läsionen im allgemeinen signifikant höhere Mengen an Plasminogen-Aktivatoren als normale Arterienwände. Es ist eine bemerkenswerte Tatsache, daß diese frühen Beobachtungen nicht systematisch verfolgt worden sind. Diese Nachlässigkeit läßt vermuten, daß der allgemeine Charakter der unkontrollierten plasmin-induzierten Proteolyse für das Fortschreiten von Krankheitsprozessen noch nicht ganz verstanden worden ist.

Apoprotein(a) - ein Inhibitor der Plasmin-induzierten Proteolyse
Bei der Identifizierung der allgemeinen Bedeutung der Plasmin-induzierten Proteolyse für die meisten Erkrankungen gingen wir wieder vom Apoprotein(a) und seinem zunehmenden Bedarf aus, der sich in steigenden Plasmakonzentrationen unter vielen pathologischen Bedingungen widerspiegelte. Wie oben erwähnt übt Apoprotein(a) eine Vielzahl von Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen aus. Hier beschränken wir uns auf die Rolle von Apoprotein(a) als einem endogenen kompetitiven Hemmstoff der plasmin-induzierten Proteolyse und des Gewebeabbaus.

Apoprotein(a) ist ein Glykoprotein mit einer einzigartigen Struktur. Es ist zusammengesetzt aus einer sich wiederholenden Sequenz von Kringel-Strukturen, die hochhomolog sind zu Kringel IV des Plasminogen-Moleküls.

Das Gen für Apoprotein(a) ist in direkter Nähe zum Plasminogen-Gen auf Chromosom 6 lokalisiert. Es ist behauptet worden, daß das Apoprotein(a)-Molekül vom Plasminogen-Molekül abstammt oder daß die zwei Gene sich ein gemeinsames Stamm-Gen teilen. Bis heute gibt es noch keine Erklärung dafür, weshalb unter den 5 Kringelstrukturen des Plasminogens es Kringel IV ist, welcher von der Natur dafür ausgewählt worden ist, das Apoprotein(a)-Molekül zu bilden. Wir akzeptieren nicht, daß dieser selektive Vorteil von Kringel IV ein Zufall ist. Wir behaupten, daß letztlich einer der Gründe für die Wiederholung von Kringel IV im Apoprotein(a) in engem Zusammenhang mit der Struktur und Funktion von Kringel IV im Plasminogen-Molekül steht.

Wir haben Grund zu der Annahme, daß Apoprotein(a) kraft seiner multiplen Kringel IV-Strukturen ein kompetitiver Inhibitor der plasmin-induzierten Proteolyse ist. Apoprotein(a) könnte an der Kontrolle dieses Stoffwechselweges beteiligt sein, ohne in die anderen Funktionen des Plasminogens, die durch die anderen Kringel vermittelt werden, einzugreifen, und je mehr Kringel IV - Wiederholungen ein Apoprotein(a)-Molekül besitzt, desto effektiver wäre diese Apoprotein(a)Isoform als Inhibitor. Dieses Konzept könnte nicht nur den selektiven Vorteil von Kringel IV gegenüber den anderen Kringel-Strukturen des Plasminogens erklären. Es läßt auch einen optimalen Bereich für die Anzahl von Kringel-Wiederholungen vermuten.

Auf diese Weise könnte dieses Konzept die umgekehrte Beziehung zwischen der Anzahl intramolekularer Kringel-Wiederholungen und der Syntheserate von Apoprotein(a)-Molekülen und dadurch die große Variation der genetisch determinierten Plasma-Lipoprotein (a)-Konzentrationen erklären.

Ein zusätzlicher Beweis für die Rolle des Apoprotein(a) bei der Kontrolle der Plasmin-induzierten Proteolyse ist durch eine Anzahl weiterer Beobachtungen gegeben. Es konnte gezeigt werden, daß Apoprotein(a) die Gewebe- Plasminogen-Aktivator-induzierte Fibrinolyse abschwächt und kompetitiv in Plasminogen und Plasmin-induzierte Stoffwechselwege eingreift. Darüber hinaus zeigten immunhistologische Studien bei verschiedenen Erkrankungen eine bevorzugte Ablagerung von Apoprotein(a) an Stellen zunehmenden Bedarfs für die Kontrolle der Plasmin-induzierten Proteolyse. Bei mehreren hundert Gefäßproben, die verschiedene Stadien der kardiovaskulären Erkrankung repräsentierten, war Apoprotein(a) primär im Subendothel lokalisiert und wirkte dort möglicherweise der anwachsenden Endothelpermabilität entgegen.

In fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen wurde Apoprotein(a) vorwiegend rund um den Kern der Läsion, insbesondere an den Ecken der Läsion, den hauptsächlichen Stellen chronischer Repair-Prozesse, gefunden. In einer umfassenden morphologischen Studie wurde gezeigt, daß Apoprotein(a) bei verschiedenen Krebsformen in der Nähe des Krebsprozesses abgelagert wird (Dr. A. Niendorf, Personal Communication). Beide Studien wurden mit denselben monoklonalen Antikörpern, die nicht mit Plasminogen kreuzreagierten, durchgeführt. Es ist auch ein vorläufiger Bericht verfügbar über die Ablagerung von Apoprotein(a) im Mikrogefäßbereich bei entzündlichen Prozessen. Wir glauben, daß Apoprotein(a) eine wesentliche Rolle bei der Eindämmung von Infektionen inklusive AIDS spielen wird. Die Bedeutung von Apoprotein(a) als kompetitiver Inhibitor der plasmin-induzierten Proteolyse ist nicht auf pathologische Situationen begrenzt. Ein zunehmender Bedarf von Apoprotein(a) wird auch beobachtet während der Periode der Uterusumbildung in der Frühschwangerschaft.

Insgesamt ist anzunehmen, daß Apoprotein(a) ein bedeutendes Element im endogene Kontrollsystem der Plasmininduzierten Proteolyse darstellt. Apoprotein(a) stärkt Antiplasmin und andere endogene Inhibitoren dieses Stoffwechselweges, insbesondere während einer chronischen Aktivierung. Neben den endogenen Inhibitoren gibt es auch exogene Inhibitoren. Die allgemeine Bedeutung der hier beschriebenen Pathomechanismen zeigt unmittelbar den großen Stellenwert dieser exogenen Hemmsubstanzen bei der Therapie vieler Erkrankungen.

Die therapeutische Anwendung von Lysin und synthetischen Lysin-Analoga
Lysin, eine essentielle Aminosäure, ist der wichtigste natürlich vorkommende Inhibitor dieses Stoffwechselweges. Lysin kann die plasmin-induzierte Proteolyse hemmen, indem es die Lysinbindungsstellen im Plasminogen-Molekül besetzt. Da Lysin eine essentielle Aminosäure ist, wird ihre Verfügbarkeit nicht endogen reguliert. Eine unzureichende Zufuhr von Lysin mit der Nahrung führt zu einem Mangel und schwächt dadurch die natürliche Abwehr gegen diesen Pathomechanismus. Zusätzlich fährt eine chronische Aktivierung von Plasminogen durch Krebszellen, viral transformierte Zellen oder Makrophagen zu einem zusätzlichen relativen Lysin-Defizit und dadurch zu einer Verstärkung der zugrundeliegenden Erkrankung. Die therapeutische Bedeutung von Lysin ist für eine Vielzahl von Erkrankungen dokumentiert worden inklusive Viruserkrankungen, und kürzlich in Kombination mit Askorbat für die koronare Herzerkrankung.

Synthetische Lysin-Analoga, wie z.B. F-Aminocapron-Säure, para-Aminomethylbenzoe-Säure und trans-Aminocyclohexan-Säure (Tranexamsäure), sind potente Inhibitoren der Plasmin-induzierten Proteolyse. Diese Substanzen, insbesondere Tranexamsäure, sind erfolgreich zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen genutzt worden, wie z.B. Angiohämatom, Colitis ulcerosa u.a. Die bemerkenswertesten Resultate wurden bei der Behandlung von Patienten mit Brust und Ovarialkrebs im Spätstadium und auch Krebs anderen Ursprungs festgestellt. Wir haben kürzlich die therapeutische Anwendung synthetischer Lysin-Analoga zur Reduktion atherosklerotischer Plaques vorgeschlagen.

Auf der Basis dieser Arbeit, die hier vorgestellt wird, könnten umfassende klinische Studien eingeleitet werden, um die Bedeutung von Lysin zur Prävention und nebenwirkungsfreien Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen zu etablieren. Es ist beschrieben worden, daß eine tägliche Zufuhr von 5 g Lysin und mehr keine Nebeneffekte hat. Auf der Basis der ermutigenden therapeutischen Resultate mit Tranexamsäure, insbesondere bei der Hemmung und Reduzierung von Krebs im Spätstadium, könnten dieses Substanzen jetzt umfassend für eine breite Einführung in der klinischen Therapie getestet werden, insbesondere für fortgeschrittene Stadien des Krebses, der koronaren Herzerkrankung und AIDS.

Eine mögliche Erklärung dafür, warum dies nicht schon lange geschehen ist, könnte das Argument sein, daß diese Substanzen Komplikationen bei der Blutgerinnung auslösen könnten. Es handelt sich jedoch um Protease-Inhibitoren, die nicht nur die Fibrinolyse, sondern auch die Gerinnung hemmen. Tranexamsäure ist viele Jahre lang ohne klinische Komplikationen angewandt worden. Wir haben behauptet, daß das Risiko einer hämostatischen Komplikation weiter reduziert wird durch eine Kombination dieser Bestandteile mit Askorbat und anderen Vitaminen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.

Diese medizinische Überlegung ist jedoch nicht der einzige Grund, warum diese Substanzen nicht viel häufiger benutzt werden, und Tausenden von Patienten die optimale Therapie noch vorenthalten wird. Es gibt auch einen ökonomischen Faktor. Patentschutz ist ein führendes Prinzip jeder pharmazeutischen Gesellschaft bei der Entwicklung und Vermarktung eines Pharmakons. Lysin ist - wie viele andere Nährstoffe - nicht patentierbar und die Patente für die klinisch anerkannten synthetischen Lysin-Analoga inclusive der Tranexamsäure sind abgelaufen. Die Vernachlässigung dieser Substanzen ist damit vom ökonomischen Standpunkt aus erklärbar. Aus der Perspektive der menschlichen Gesundheit gibt es keine Rechtfertigung für diese Verzögerung.

Schlußfolgerung
Wir haben hier die plasmin-induzierte Proteolyse als einen universellen Pathomechanismus beschrieben, der zur Ausbreitung von Krebs, kardiovaskulärer, entzündlicher und vieler anderer Erkrankungen beiträgt. Der plasmin-induzierte Gewebeabbau unter pathologischen Bedingungen ist eine Entgleisung der physiologischen Mechanismen. Apoprotein(a) fungiert als ein kompetitiver endogener lnhibitor dieses Stoffwechselweges. Auf der Basis des selektiven Vorteils von Apoprotein(a) in der Evolution des Menschen ist es nicht überraschend, daß uns Apoprotein(a) zu einem Weg führen könnte, die allgemeine Bedeutung dieses Pathomechanismus zu erkennen. Weitere klinische Bestätigung des therapeutischen Wertes von Lysin und seiner synthetischen Analoga kann neue Optionen für eine effektive Therapie für Millionen Menschen schaffen. Wir sind davon überzeugt, daß der Gebrauch von Lysin und synthetischer Lysin-Analoga insbesondere in Kombination mit Vitamin C zu einem Durchbruch bei der Kontrolle vieler Formen des Krebses und Infektionen inclusive AIDS sowie vieler anderer Erkrankungen führen wird.

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